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你可能想不到，腫瘤這個“窮兇極惡”的家伙細(xì)胞內(nèi)還有細(xì)菌。而且，這種獨特的胞內(nèi)菌控制著腫瘤細(xì)胞的行為，對癌癥轉(zhuǎn)移起著重要作用。

4月7日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授蔡尚課題組在《細(xì)胞》發(fā)表論文，首次證明乳腺癌組織中存在的胞內(nèi)菌，在生理狀況下對腫瘤轉(zhuǎn)移定植至關(guān)重要。該研究鑒定了腫瘤微環(huán)境中長期被忽視的新成分，揭示了影響腫瘤轉(zhuǎn)移的遺傳、表觀之外的新因素，并開拓了腫瘤研究新方向，為臨床控制腫瘤轉(zhuǎn)移提供了全新視角。

意外發(fā)現(xiàn)腫瘤胞內(nèi)菌

“發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)菌的確是個巧合。”蔡尚告訴《中國科學(xué)報》，“我們開始并未‘突發(fā)奇想’地認(rèn)定腫瘤內(nèi)部存在細(xì)菌。”

和多數(shù)研究者一樣，蔡尚認(rèn)為腫瘤內(nèi)部和人體組織相似，是無菌環(huán)境。

五六年前，蔡尚在美國斯坦福大學(xué)做博士后研究期間，探討某一腫瘤基因?qū)δ[瘤發(fā)展的作用時，曾做過一個小鼠模型——使用抗生素誘導(dǎo)，敲除某個基因，并借此弄清該基因在腫瘤發(fā)展中的作用。

“那時我們發(fā)現(xiàn)，用抗生素誘導(dǎo)敲除這個基因，的確抑制了腫瘤的轉(zhuǎn)移。”蔡尚補充說，“但奇怪的是，如果用了抗生素，在沒有誘導(dǎo)基因敲除的對照組，也能發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移受到影響。”

也就是說，抗生素和腫瘤轉(zhuǎn)移之間似乎有某種關(guān)聯(lián)。這一現(xiàn)象讓蔡尚感到困惑，但當(dāng)時并未對該問題深入追問。此后，他查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)早期文獻(xiàn)確實報道過抗生素有殺死腫瘤細(xì)胞的作用。

“但在實驗中，我們只看到肺轉(zhuǎn)移受到抗生素影響，原發(fā)灶的腫瘤生長其實并未受影響。”蔡尚說，“我當(dāng)時突然想，腫瘤內(nèi)部會不會也存在細(xì)菌?但受認(rèn)知局限、技術(shù)水平等多種因素影響，我當(dāng)時并沒有得出扎實的結(jié)論。”

2017年蔡尚來到西湖大學(xué)，開始對“腫瘤里是否可能存在細(xì)菌，如果存在它到底有沒有作用”等問題展開研究。經(jīng)過不懈努力，蔡尚團(tuán)隊用實驗證實了腫瘤胞內(nèi)菌的存在。

加深對腫瘤本質(zhì)的認(rèn)知

證明了腫瘤胞內(nèi)菌的存在，接下來更重要的工作是探索腫瘤菌群的功能。

蔡尚團(tuán)隊創(chuàng)新性地采取多種抗生素和多種方式的策略，來特異性地清除腫瘤菌群，從而進(jìn)行腫瘤菌群功能研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利用尾靜脈注射ATBx復(fù)合抗生素和Doxycycline飲水只清除腫瘤菌群后，不影響腫瘤重量，而肺轉(zhuǎn)移卻顯著下降。

“利用無菌小鼠模型同樣驗證了這一點，這說明腫瘤菌群具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的生物學(xué)功能。”蔡尚說。

因為鑒定出來的多數(shù)是胞內(nèi)菌，同時考慮到轉(zhuǎn)移是個多步驟的過程，包括從原位遷移進(jìn)入血管、循環(huán)腫瘤細(xì)胞通過血液到達(dá)遠(yuǎn)端器官及遠(yuǎn)端定植生長，研究人員假定腫瘤組織中的胞內(nèi)菌會和腫瘤細(xì)胞一起遷移到遠(yuǎn)端器官并影響轉(zhuǎn)移，通過染色、透射電鏡觀察并對細(xì)菌進(jìn)行16S建庫測序研究。

“生物信息數(shù)據(jù)分析結(jié)果提示，早期肺轉(zhuǎn)移的細(xì)菌可能仍帶有原位腫瘤的菌群特征，而隨著腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，開始受肺部微環(huán)境的影響。”論文共同第一作者、西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后付愛坤對《中國科學(xué)報》說。

通過實驗，研究人員看到循環(huán)腫瘤細(xì)胞能攜帶腫瘤菌群到達(dá)遠(yuǎn)端器官，而回輸這些腫瘤菌群，不影響腫瘤原位生長，但顯著促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，甚至讓弱轉(zhuǎn)移的腫瘤類型也能夠大量轉(zhuǎn)移。

“結(jié)合抗生素清除實驗，我們證明了腫瘤菌群在生理狀態(tài)下促進(jìn)轉(zhuǎn)移的功能。”付愛坤說。

腫瘤治療的潛在方向

腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中，尤其是在循環(huán)系統(tǒng)中，會經(jīng)歷“液流剪切”的壓力，這容易引起細(xì)胞死亡。“腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移必須進(jìn)入血液系統(tǒng)，但血流系統(tǒng)存在一種‘液流壓力’(機體內(nèi)奇妙的防轉(zhuǎn)移機制)，會導(dǎo)致超過99%的腫瘤細(xì)胞死亡。”蔡尚說。

為進(jìn)一步探討腫瘤菌群對于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機制，該團(tuán)隊利用單細(xì)胞測序分析，找到細(xì)菌入侵腫瘤細(xì)胞之后，特異性地上調(diào)液流剪切壓力通路。體外構(gòu)建液流壓力系統(tǒng)及體內(nèi)尾靜脈回輸實驗證明，經(jīng)歷壓力之后，入侵細(xì)菌的細(xì)胞比對照組的細(xì)胞具有更高的存活能力。

實驗表明，如果細(xì)菌侵入腫瘤細(xì)胞，它可以給腫瘤細(xì)胞提供很強的保護(hù)作用。腫瘤細(xì)胞面臨液流壓力時，生存能力會提高5至10倍，其遠(yuǎn)端存活概率大大提高。

“細(xì)菌入侵重塑了腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞骨架，以此來抵抗液流壓力。”蔡尚解釋說，“這些細(xì)菌其實對腫瘤是有幫助的，能幫助腫瘤擴散轉(zhuǎn)移。”

研究團(tuán)隊還收集了配對乳腺癌病人的腫瘤組織、癌旁組織和淋巴結(jié)組織，并測序分析菌群的組成，結(jié)果顯示，小鼠乳腺癌組織和人乳腺癌組織具有相似的微生物譜和動態(tài)變化。也就是說，“人類乳腺癌菌群可能在癌癥發(fā)生和進(jìn)展中起著相似的作用”。

蔡尚認(rèn)為，除了眾所周知的遺傳、表觀遺傳和基質(zhì)微環(huán)境因素外，宿主微生物群作為一種不可忽視的機體組成部分，在調(diào)節(jié)癌癥易感性和腫瘤進(jìn)展方面是一種至關(guān)重要的介質(zhì)。“它們的存在為癌癥生物學(xué)研究增加了另一層復(fù)雜性。”

論文審稿人評價說，“這項研究非常及時，也非常關(guān)鍵，回答了領(lǐng)域里的重要問題。”使用抗生素特異性地清除腫瘤菌群，顯著降低腫瘤轉(zhuǎn)移但不影響腫瘤生長。研究在機制上證明胞內(nèi)菌可以調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞的骨架，抵抗宿主細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)中的液流壓力，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的存活，為深入理解腫瘤轉(zhuǎn)移提供了新見解，也為臨床上治療乳腺癌開辟了全新的思路。

“這是個新興領(lǐng)域，我們發(fā)現(xiàn)的可能只是冰山一角。”蔡尚說，“這項研究加深了對腫瘤本質(zhì)的認(rèn)知，同時會吸引更多研究者關(guān)注這一方向。如果人們能調(diào)控這些菌群的話，會為腫瘤治療提供一個潛在的方法。”(作者：張雙虎 )