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第十三屆北京消化腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協(xié)作組（CGOG）第十三屆年會于 2023 年 6 月 7-11 日在北京順利召開。剛剛從今年 ASCO 參會回國的北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院王雅坤教授帶來了「消化系統(tǒng)腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā) ASCO 速遞」精彩演講報告。

【資料圖】

報告內(nèi)容分為 「ADC 類藥物」、「小分子靶向藥物」、「新的免疫檢查點治療藥物」、「調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境藥物」 四大部分對今年 ASCO 消化系統(tǒng)腫瘤創(chuàng)新藥進行了梳理總結(jié)。

ADC 類藥物：HER-2；CLDN18.2；C-MET；整合素

T-Dxd 無疑是現(xiàn)在全球研究最為火熱的的 ADC 類藥物。2023 年美國臨床腫瘤學(xué)會 (ASCO) 年會上 T-Dxd 的泛瘤種的 DESTINY-Pan Tumor02 研究以最新的口頭報告形式公布。

DESTINY-Pan Tumor02 是一項全球性、多中心、多隊列、開放標簽的 II 期試驗，評估 T-Dxd（5.4 mg/kg）治療 HER2 表達腫瘤的療效和安全性，包括：

膽道癌、膀胱癌癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕見腫瘤。

DESTINY-Pan Tumor02 的主要療效終點是由研究者評估確認的 ORR。次要終點包括 DoR、疾病控制率、無進展生存期、總生存期、安全性、耐受性和藥代動力學(xué)研究者在中期分析中評估在該試驗中，既往接受過治療（中位前線治療數(shù)為 2）的 HER2 表達晚期實體瘤（包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和胰腺癌或使用 T-Dxd 治療的其他腫瘤）的患者顯示出確認的客觀緩解率 (ORR) 為 37.1%，其中婦科腫瘤 ORR（宮頸癌 50%、子宮內(nèi)膜癌 57.5%、卵巢癌 45%）效果突出，HER2 表達水平最高 [免疫組織化學(xué)（IHC）3+] 的患者中觀察到更大的緩解，（ORR 61.3%）。在整個試驗人群中，15 名 (5.6%) 患者觀察到完全緩解 (CR)，84 名 (31.5%) 部分緩解 (PR)，123 名 (46.1%) 患者保持疾病穩(wěn)定。研究者評估的總體試驗人群的疾病控制率 (DCR) 為 68.2%。

在 DESTINY-PanTumor02 中獲得緩解的所有患者中，近一半 (49.6%) 在一年后仍保持緩解。在整個試驗人群中，中位緩解持續(xù)時間 (DoR) 為 11.8 個月（95% 置信區(qū)間 [CI]9.8-NE），在 IHC3+表達的患者中 DoR 為 22.1 個月 (CI9.3-NE)。

另外在摘要 #LBA3014 的一項基于 cfDNA 檢測的 T-Dxd 泛瘤種研究結(jié)果同樣顯示出于 DESTINY-Pan Tumor02 研究類似的研究結(jié)果，62 例患者 ORR 為 56.5%，DCR 為 90.3，中位 PFS 和 OS 分別為 7.0 個月和 14.6 個月。

在今年 ASCO 發(fā)布了CLDN18.2 單克隆抗體-MMAE 偶聯(lián)藥物 SYSA1801早期爬坡試驗的初步的療效和安全性結(jié)果，SYSA1801 是石藥集團研發(fā)的重組抗人 CLDN18.2 單克隆抗體-MMAE 偶聯(lián)藥物，由 1 個抗 CLDN18.2 全人源單克隆抗體在每個重鏈 Q295 位氨基酸上偶聯(lián) 1 個 MMAE 衍生物（LND002）構(gòu)成，通過選擇性結(jié)合于 CLDN18.2 受體環(huán) I，在靶細胞內(nèi)溶酶體降解釋放出活性化療藥物 MMAE，而發(fā)揮抗腫瘤作用。

CLDN18.2 蛋白最初被發(fā)現(xiàn)能持續(xù)、穩(wěn)定地高表達于多種胃癌組織，但隨后有研究表明，其也能在乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌，以及肺癌等多種原發(fā)惡性腫瘤中異常激活和過度表達，尤其好發(fā)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50%）。

今年 ASCO 公布的結(jié)果顯示，33 例受試者入組，包括 26 例胃癌和 7 例胰腺癌。所有患者之前都接受過全身治療。21 例受試者可評估療效，其中包括 17 例胃癌受試者，胃癌人群的 ORR 為 47.1%（95%CI 23.0%～72.2%），包括 8 例 PR。DCR 為 62.7%（95%CI 38.3%～85.8%），包括 3 例 SD。此外，有 2 例胃癌受試者的療效格外亮眼，1 例既往接受靶向 CLDN18.2 單抗治療失敗者在接受 SYSA1801 治療后獲得 PR，另 1 例接受 SYSA1801 治療后獲得持久的 PR，至數(shù)據(jù)分析截止日期時已經(jīng)長達 44 周。

CLDN18.2 相關(guān)藥物的的療效預(yù)測標志物尚缺乏統(tǒng)一的認識和標準，另外對于 CLDN18.2-ADC 類藥物的安全性和毒性反應(yīng)處理都是未來需要進一步重點關(guān)注探索領(lǐng)域。

ABBV-400 是艾伯維公司新一代使用可裂解 linker 拓撲異構(gòu)酶抑制劑鏈接體的 c-Met-ADC 藥物，今年 ASCO 公布的其早期多瘤種藥物爬坡試驗結(jié)果顯示在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的整體有效率為 22%。

整合素是細胞粘附和信號蛋白，在各種廣泛的生物學(xué)功能中起著非常重要的作用。整合素作為粘附受體，具有跨膜針對兩個方向發(fā)送信號的超常能力。它們要么與細胞外配體結(jié)合，要么通過整合素細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與細胞骨架相互作用。因此，整合素可以使人類細胞對細胞外環(huán)境的變化作出反應(yīng)（通過由外而內(nèi)的信號），并可以影響細胞外環(huán)境本身（通過由內(nèi)而外的信號）。

當配體與受體結(jié)合時，來自細胞外的信息在細胞內(nèi)傳遞，導(dǎo)致細胞極性、細胞骨架結(jié)構(gòu)、基因表達、細胞存活和增殖的變化。相反，細胞內(nèi)激活劑如 talin-1 與 β 亞單位的細胞質(zhì)尾部結(jié)合，引起構(gòu)象變化，使整合素進入高親和力狀態(tài)，更容易與細胞外配體結(jié)合，從而促進細胞遷移和細胞外基質(zhì)（ECM）組裝和重塑。

SGN-B6A 是一種整合素靶向的 ADC 藥物，該藥物可以識別 β6 以選擇性靶向?qū)嶓w腫瘤，該藥在今年 ASCO 公布了其早期的臨床試驗設(shè)計和其早期爬坡試驗的初步療效和安全性，研究結(jié)果顯示其安全性可，發(fā)生率最高的 ≥3 級 AE 為 7.7%，入組的 12 例患者有效率達到 33%，中位 DoR 為 5.6 個月。

小分子藥物：SHP2；WNT；STAT3；CCNE1；多靶點

含 Src 同源 2 結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）是原癌基因編碼的一種磷酸酶，參與蛋白質(zhì)的去磷酸化后修飾，在腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移、增殖、凋亡、耐藥性等方面發(fā)揮著重要調(diào)控作用。在 Ras/ERK 通路中，SHP2 位于 Ras 上游，幾乎所有激活 Ras 的方式都需要經(jīng)過 SHP2 來完成。通過抑制 SHP2 阻斷 Ras 激活，可以直接抑制某些腫瘤細胞的生長。在 PD1/PD-L1 通路中，SHP2 介導(dǎo)了 Th1（輔助性 T 細胞-1）免疫中 PD-1 的抑制作用，促進了腫瘤細胞的免疫逃逸。抑制 SHP2 可以激活 T 細胞，增強免疫系統(tǒng)的功能，從而清除癌細胞。SHP2 抑制劑同時具有化學(xué)治療和免疫治療 2 種功能，是一種具有雙重活性的新型治療藥物。

Wnt 信號通路是一個復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，其功能最常見于胚胎發(fā)育和癌癥，但也參與成年動物的正常生理過程，因此對該通路的靶向藥物研發(fā)存在非常大的難度。而 R-spondins(RSPOs) 融合通過和 Wnt 配體結(jié)合進而激活 Wnt 信號通路，因此該靶點為潛在的 Wnt 信號通路抑制劑。ASCO 報道了Porcupine 抑制劑 CGX1321用于 RSPO 融合早期臨床研究，該藥單藥治療雖然展現(xiàn)出一定的療效，但 PFS 維持時間較短，總?cè)巳旱闹形?PFS 僅 3.7 個月，隨后該藥又探索了聯(lián)合帕博利珠單抗的臨床研究，聯(lián)合治療的 PFS 有一定的延長。

STAT 為能結(jié)合到 DNA 并調(diào)節(jié) DNA 轉(zhuǎn)錄的激活因子 (STAT)，STAT 為 JAK 下游的活化因子，我們稱為 JAK/STAT 信號通路。JAK 家族與 STAT 家族的多個成員共同構(gòu)成了多條信號通路，如 JAK1/STAT6、JAK2/STAT3 和 JAK2/STAT5 等。這其中，大家在文獻和文章中見到比較多是 JAK2/STAT3 通路，該通路是目前研究最多的信號通路。

TTI-101 是第一類口服生物可利用的選擇性小分子，與 STAT3 結(jié)合并阻止 STAT3 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活。在晚期/難治性實體瘤患者中進行了 TTI-101 單藥治療的首次人體 I 期劑量遞增和擴大研究。研究結(jié)果顯示，在 39 名可評估反應(yīng)的患者中，5 名（13%）患者已確認部分反應(yīng)（cPR），16 名（41%）患者病情穩(wěn)定（SD）。在 15 名 HCC 患者中，3 名（20%）患有 cPR，中位持續(xù)時間為 10.5 個月。另外兩個 cPR 分出現(xiàn)于卵巢癌癥和胃癌。TTI-101 單藥治療在復(fù)發(fā)和難治性環(huán)境中展現(xiàn)出抗腫瘤活性，特別是在 HCC 中。關(guān)于 TTI-101 在 STAT3 驅(qū)動的肝癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的兩項第二階段腫瘤學(xué)研究正在進行中。

細胞周期蛋白 cyclin 對 CDK 有正性調(diào)節(jié)作用，這其中 cyclin E1（CCNE1）是 CDK2 的經(jīng)典結(jié)合伴侶，大約 20% 的高級別漿液性卵巢癌，10% 胃癌存在細胞周期蛋白 cyclin E1（CCNE1）基因擴增，因此當 CCNE1 擴增或過度表達，CDK2 會持續(xù)激活，CDK4/6 抑制劑耐藥，但 CCNE1 無法成藥。CDK2 是周期蛋白依賴性激酶之一，CDK2 蛋白高度保守，其三磷酸腺苷結(jié)合位點與 CDK1 具有高度相似性，抑制 CDK1 會導(dǎo)致毒性作用，CDK2 抑制劑的開發(fā)極具挑戰(zhàn)性。

今年 ASCO 公布了一項 CDK2 抑制劑 BLU-222 的早期的臨床研究及其毒性及藥代動力學(xué)結(jié)果報告，其中 ≥3 級的總 AE 為 18.5%，安全性可，期待未來其臨床療效研究結(jié)果的公布。

Tinengotinib是一款包含 Aurora kinases A/B、JAK、FGFRs、VEGFRs 多激酶譜選擇性抑制劑，通過靶向腫瘤細胞和改善腫瘤微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤作用。今年 ASCO 報告了 Tinengotinib 用于膽管癌的 Ib/IIa 早期臨床研究數(shù)據(jù)，總體有效率為 18%，其中 2 例 FGFR2 突變的患者在既往使用過 FGFR 抑制劑后使用 Tinengotinib 依然展現(xiàn)出良好的療效，后期 III 期臨床研究開展中。

新的免疫檢查點：CD137（4-1BB）

CD137 是腫瘤壞死因子（TNF）受體家族的成員，它的替代名稱是腫瘤壞死因子受體超家族成員 9（TNFRSF9）或者 4-1BB。CD137（4-1BB）最具特征的功能是其對 T 細胞的共刺激活化作用。

CD137 的交聯(lián)可增強 T 細胞增殖，IL-2 分泌，存活和細胞溶解活性。此外，它可以增強免疫活性以消除小鼠中的腫瘤?？?CD137 激動抗體結(jié)合并激活在各種白細胞亞群上表達的 CD137，包括活化的 T 淋巴細胞和自然殺傷（NK）細胞。這增強了 CD137 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)了細胞因子的產(chǎn)生，并促進了 T 細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。但既往抗 CD137 激動抗體因其不可耐受的毒性反應(yīng)導(dǎo)致其未在臨床進行推進，LVGN6051 為 Fc 段重點改造的新型抗 CD137 激動抗體，其毒性反應(yīng)有了較大改善。

今年 ASCO 公布的了 LVGN6051± 帕博利珠單抗的早期臨床研究結(jié)果，安全性和耐受性可，療效方面 LVGN6051 無論單藥還是聯(lián)合帕博利珠單抗在部分瘤種展現(xiàn)出一定的有效性，包括既往 PD-1 治療失敗的惡性黑色素瘤患者和胰腺癌患者。

DSP107 是一種新型 CD47 和 4-1BB 靶向融合蛋白雙抗藥物，主要優(yōu)勢是能夠激活先天性免疫和適應(yīng)性免疫；能夠局部、有條件激活 4-1BB 信號，無脫靶毒性；同時，具有良好的安全性（不與紅細胞結(jié)合）。DSP107 具有雙重免疫調(diào)節(jié)作用：DSP107 與癌細胞上的 CD47 結(jié)合后，打破 CD47：SIRPα 的相互作用。同時 CD47 介導(dǎo)的 DSP107 的表面固定化使 4-1BBL:4-1BB 賦形信號傳遞到 T 細胞。

DSP107 的這種雙重免疫調(diào)節(jié)作用是為了在腫瘤部位釋放先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。今年 ASCO 公布了該藥聯(lián)合 PD-L1 阿替利珠單抗的早期的臨床研究，藥物的安全性和耐受性可，療效方面在 MSS 晚期結(jié)直腸癌患者取得較好的療效。

調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境：DKK1、TREM1

DKK1(Dickkopf-related protein 1) 的全稱是 dickkopf 相關(guān)蛋白 1，其編碼基因在胚胎發(fā)育的過程中表達并發(fā)揮作用，并且可能在成人的骨骼形成中有重要意義。許多種類的癌癥中能夠觀察到該基因表達水平升高，其合成蛋白質(zhì)能夠促進癌細胞的增殖、侵襲和生長。

DKN-01 是一種靶向 DKK1 蛋白的人源化單克隆抗體，DKK1 可以調(diào)節(jié) Wnt 信號通路，在多種腫瘤中高度表達，有助于維持具有免疫抑制效果的腫瘤微環(huán)境。異常的 Wnt 信號通常與癌癥有關(guān)，促進癌細胞生長和分裂并抑制免疫系統(tǒng)。阻斷 DKK1 活性，可以刺激免疫介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。

DisTinGuish 是一項非隨機、開放標簽、多中心的 IIa 期研究，旨在評估 PD1 單抗聯(lián)合 DKN-01 ± 化療一線或二線治療不能手術(shù)、局部晚期或轉(zhuǎn)移性 G/GEJ 成人患者的安全性、耐受性和有效性。該研究共招募了 25 名未接受過全身治療的胃食管腺癌 GEA 患者，結(jié)果顯示，藥物的安全性和耐受性可，療效方面，中位 PFS 為 11.3 個月，中位 OS 為 19.5 個月，ORR 為 73%，而低表達 PD-L1 患者 ORR 為 86% 優(yōu)于高表達 PD-L1 患者 67%?？傮w而言 DKN-01 在早期臨床研究中展現(xiàn)出較好的療效和安全性，III 期臨床正在開展中，期待未來給我們帶來更多的驚喜。

TREM1（Triggering receptor expressed on myeloid cells-1）是一種在中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞表面表達的髓系細胞觸發(fā)受體。TREM-1 以兩種形式存在：膜結(jié)合受體和可溶性蛋白（sTREM-1）。TREM1 在外周血單核細胞和中性粒細胞的細胞表面表達，并被 Toll 樣受體配體進一步上調(diào)。靶向 TREM1 為檢查點抑制劑反應(yīng)性或抵抗性腫瘤患者提供了一個很好的治療機會，因為該受體在三個骨髓免疫抑制細胞群（即 mMDSC、TANs 和 TANs）上表達，而且已知 TREM1 的激活會放大免疫反應(yīng)。

PY159 是一種人源化單克隆抗體，能特異性地結(jié)合表達在骨髓細胞上的 TREM1，并通過交聯(lián) TREM1 和通過 TREM1/DAP12 復(fù)合物誘導(dǎo)下游信號傳導(dǎo)，發(fā)揮激動劑 mAb 的作用。今年 ASCO 報道的 PY159 的用于冷腫瘤相關(guān)瘤種的早期的臨床研究，結(jié)果顯示總體安全性可，療效方面 ORR 為 6%，DCR 為 33%，其中胰腺癌患者展現(xiàn)出較好的療效。

總結(jié)

● 未被滿足的臨床需求和制藥技術(shù)進步共同促進新藥研發(fā)進展

● 消化系統(tǒng)腫瘤異質(zhì)性強，泛瘤種設(shè)計需充分結(jié)合臨床前研究探索

● 下一代 ADC 藥物、免疫治療新靶點研發(fā)可能是未來的研究重點

● 新藥研發(fā)應(yīng)該以患者需求和臨床問題為中心