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每日資訊：青春期生長障礙的管理：GH、GnRHa和芳香化酶抑制劑

發(fā)布日期： 2023-04-29 15:12:53 來源：醫(yī)脈通內(nèi)分泌科

編譯：陳康教授

(資料圖)

身材本身并非疾病，但可以是某些疾病的表現(xiàn)，但有些人在排除各種疾病之后仍然身材（尤其是預期終身高）不能滿意，這種情況就需要醫(yī)患共同決策。臨床上一個極端的例子就是，正在經(jīng)歷青春期以及生長潛能不足的患兒，當預期終身高不能滿意時，該如何評估以決定是否進行治療以及如何進行治療。無論如何選擇，知情同意下的醫(yī)患共同決策始終非常重要。

顯著生長遲緩的青春期兒童代表著相當大的治療挑戰(zhàn)。在生長激素(GH)缺乏，以及無可識別病理疾病(特發(fā)性身材矮小)的患者中，使用GH的效果受到性激素導致的骨齡加速這一自身節(jié)奏的顯著阻礙，這限制了生長的時間窗。雌激素主要調(diào)節(jié)女性和男性的骨骺融合。在青春期，GH的生成率和生長速度都增加一倍以上，而高劑量使用GH已顯示出呈劑量依賴性的線性生長增加，但也會超生理性地升高胰島素樣生長因子I的濃度，并增加治療成本。促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)可抑制生理性青春期，當與GH聯(lián)合使用時，可顯著增加男性和女性的身高潛力，同時在發(fā)育的關鍵時期使青少年維持暫時的性腺功能減退。芳香酶抑制劑(Ais/ Aromatase inhibitors)阻斷雄激素向雌激素的轉化，減緩生長板融合，同時并不阻礙男性的正常男性化，并通過雄激素受體對生長板的作用刺激縱向骨生長。本文回顧青春期生長的生理學，雌激素和雄激素對骨骺的作用，以及GH單獨使用、GH與GnRHa聯(lián)合使用，以及GH與AIs聯(lián)合使用的治療效果。會涉及強效口服AIs的藥理學及其在兒童中的療效和安全性方面的關鍵工作。限時使用AIs是促進青春期男性生長的可行替代方案，尤其是與GH聯(lián)合使用。在青春期使用靶向促生長治療時，必須考慮性激素對生長板融合的影響，治療應個體化。臨床綜述 l 2023 青春期生長障礙的管理 GH、GnRHa和芳香化酶抑制劑 Endocrine Reviews, 2023, , 1–13

（全）

編譯/陳康

基本要點

在青春期的兒童中開始使用生長激素(GH)等促進生長的治療，大大限制了兒童的生長時間 即使在男性中，雌激素也是骨骺融合的主要調(diào)節(jié)激素 非芳香化雄激素直接刺激縱向骨生長 高劑量的GH，以及使用促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合GH，均可促進男孩和女孩在青春期的高生長；高成本和生理性青春期抑制會妨礙其使用 芳香酶抑制劑阻斷雌激素并增加睪酮的產(chǎn)生，減緩生長板融合，同時促進男性的生長和瘦體重增加 在過去20年中，已積累大量關于在男性兒童中使用芳香化酶抑制劑的安全性和療效的數(shù)據(jù)，在作為單一治療使用時，身高潛力增加了約4-5 cm，在與GH聯(lián)合使用至少2年時，身高潛力增加9cm 芳香酶抑制劑是促進青春期矮身材男性的重點考慮之一，尤其是與GH聯(lián)合使用時

青春期生長生理學

在正常生理學中，青春期的開始是由促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖發(fā)生器(“gonadostat/下丘腦性腺調(diào)節(jié)中樞”)和下丘腦肽(包括GnRH、kisspeptin及其同源受體GPR54) 的活性增加 【Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(3):254-264；J Neuroendocrinol. 2008;20(6):727-731】 。青春期的開始也是makorin(一種下丘腦性腺調(diào)節(jié)中樞抑制因子)張力降低的結果；makorin基因突變引起性早熟 【N Engl J Med. 2013;368:2467-2475】 。促性腺激素釋放激素的激活又會增加黃體生成素/卵泡刺激素的脈沖性，從夜間脈沖的較高幅度開始，導致性腺類固醇增加。這導致了首個青春期的變化，女孩的乳腺發(fā)育和男孩的睪丸增大。性腺類固醇的增加反過來又導致生長激素(GH)從生長激素細胞中的產(chǎn)生量顯著增加。GH結合并激活GH受體，會引起一系列復雜的事件，，包括Jak/STAT激酶的細胞內(nèi)磷酸化，而導致胰島素樣生長因子(IGF)-I的產(chǎn)生。新型肽的下游相互作用進一步影響線性生長。妊娠相關血漿蛋白A2，可將IGF-I從其結合蛋白中分離出來，并影響GH敏感組織(包括骨)的游離IGF-I生物利用度 【EMBO Mol Med. 2016;8(4):363-374；Mol Cell Endocrinol. 2020;518:110967】 。C型利鈉肽和利鈉肽受體2是軟骨內(nèi)骨化的強效刺激物；其表達降低導致嚴重的侏儒癥 【Endocr J. 2010; 57(8):659-666；N Engl J Med. 2019;381(1):25-35】 。

在人類青春期，生長激素的產(chǎn)生速率增加了一倍以上 【J Clin Endocrinol Metab. 1989;69(3):563-570】 ；隨后IGF-I型增加。與性類固醇和胰島素(在此期間在生理上也增加)一起，這些激素產(chǎn)生“合成代謝混合效應/ anabolic cocktail”，導致快速線性生長、肌肉質(zhì)量增加、骨質(zhì)量累積增加，并使兒童從青春期前的小身材轉變?yōu)榫哂猩吵墒斓耐耆墒斓膫€體。峰值身高速度與GH峰值產(chǎn)出一致 【J Clin Endocrinol Metab. 1989;69(3):563-570】 ，并且在青春期結束時在兩種性別中觀察到的生長減速對應于該時期特征的GH產(chǎn)生速率(和IGF-I)的降低( 圖1 )。盡管女性的線性生長和成人身高實際上在14.5-15歲時完成，男性在16.5-17歲時完成，但身體變化仍在繼續(xù)，肌肉質(zhì)量和力量以及峰值骨量直到女性的20-25歲左右和男性25歲-30歲左右才完全達到 【Endocr Rev. 2005;26(1):114-146】 。

圖1 直方圖顯示了在所有5個青春期階段和年輕成年期7-27歲正常身材男性中每20分鐘測得24小時血樣的GH生成率。疊加了北美男性的第50百分位數(shù)生長速度曲線。

Endocr Rev. 2005;26(1):114-146

箭頭表示性激素的雙重影響，取決于時間；左(+)箭頭表示青春期雌激素增強生長激素產(chǎn)生的積極作用；右(–)箭頭表示持續(xù)雌激素暴露對生長的負面影響，最終在青春期結束時融合骨骺生長板。雌激素對骨骺的這些生理作用是通過激活雌激素受體α(ERα)介導的。

男性大鼠給予睪酮，女性大鼠給予雌激素，可顯著增加兒童生長激素的產(chǎn)生 【J Clin Endocrinol Metab. 1989;69(3):563-570；J Clin Endocrinol Metab. 1986;62(1):159-164；J Clin Endocrinol Metab. 1987;64(3):596-601】 。這些對GH的影響在男孩中被他莫昔芬阻斷，他莫昔芬是一種雌激素受體阻斷劑 【J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(2):513-518】 ，給予非芳香化雄激素氧雄龍（oxandrolone），沒有導致GH產(chǎn)生的可檢測的增加 【J Clin Endocrinol Metab. 1986;62(1):159-164】 。非芳香化雄激素刺激線性生長 【J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(4):1284-1287；Horm Res Paediatr. 2014;81(5):289-297】 ，可能通過雄激素受體調(diào)節(jié)肥大區(qū)分化和軟骨細胞增殖，由此發(fā)揮骨骺生長板的合成代謝作用 【J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1376-1385；Endocrine 2001;16(1):1-6；Horm Res. 2005;64(4):157-165】 。

雌激素與骨骺融合

性類固醇對生長有雙重作用，在青春期刺激快速生長和增加GH產(chǎn)生，但也主要負責男性和女性中生長板的融合( 圖1 )。兩個現(xiàn)在是經(jīng)典的男性過度生長病例極大地拓展了對人類骨骺融合過程的理解。

一個由史密斯等報告一名成年男性，204 cm高，完全男性化，28歲時仍在生長，骨齡為15歲；基因測序顯示雌激素受體(ER)外顯子2出現(xiàn)純合突變，導致雌激素不敏感 【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061】 。

另一個為Morishima等報告了一名身高也為204 cm的24歲男性，骨齡為14歲，CYP19芳香酶基因外顯子IX純合突變，導致嚴重芳香酶缺乏。因此，雌激素不敏感和雌激素缺乏均導致男性骨骺融合延遲和身高明顯偏高 【J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:3689-3698】 。

雌激素對骨骼有直接和間接的影響，增加骨保護素/ osteoprotegerin的表達，減少核κB配體的受體激活劑和腫瘤壞死因子α，從而抑制骨吸收 【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037】 。雌激素誘導前體細胞向成骨細胞譜系的承諾并阻止破骨細胞的凋亡 【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037；Horm Res. 2005;64(4):157-165】 。ERα是骨中含量最多的ER 【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037】 。ERs的信號通路復雜，有的為配體依賴性，有的為配體非依賴性，后者受循環(huán)生長因子的影響。然而，雌激素似乎在生長板(靜息區(qū)、增殖區(qū)和肥大區(qū))的軟骨內(nèi)骨化中也起關鍵作用。例如，研究ERα敲除(KO)雌性小鼠脛骨近端的研究人員顯示，與野生型相比，生長板高度增加，并且在KOs中延長了持續(xù)的縱向骨生長 【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899】 ，類似于雌激素抵抗的人 【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061】 。ERα膠原特異性KOs也是如此 【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037】 。在兔中，雌二醇通過經(jīng)由軟骨細胞的增殖衰竭促進生長板的衰老而加速生長板的融合 【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899】 ，雌激素減少靜息區(qū)軟骨細胞并增加結構衰老 【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899；Horm Res. 2005;64(4):157-165】 。雌激素給藥導致芳香酶缺陷男性的骨骺閉合 【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899】 ?？傊?，在實驗動物和人類中進行的大量工作令人信服地表明，通過ERα介導的雌激素是男性和女性骨骺融合的主要調(diào)節(jié)因子。

青春期身材矮小

約87%的成人身高是在青春期開始前獲得的，因此當使用促生長劑時，最好在性成熟階段開始前進行。然而，兒科內(nèi)分泌學家經(jīng)常面臨這樣的兩難境地:當?shù)谝淮我姷缴砀邽楱C2 SDS或短于–2 SDS的生長遲緩患者時(這種情況并不少見)，患者正處于青春期。一旦確定了正確的診斷，考慮使用促生長劑進行干預就變得具有挑戰(zhàn)性，因為線性生長的時間窗也正在關閉。由此，在生長激素缺乏和特發(fā)性身材矮小的患者中，一些治療選擇需要考慮。

用于青春期生長遲緩的治療方案

高劑量生長激素

美國FDA—批準的GH劑量用于GH缺乏癥，劑量范圍為0.2-0.3mg/kg/周，每日皮下注射；歐洲和澳大利亞使用的劑量較低。鑒于人類青春期的GH生成率是正常水平的兩倍多，一個合乎邏輯的考慮是，高劑量的GH是否比低劑量的GH更能促進線性生長，并導致更高的成人身高。在20多年前進行的一項關鍵試驗 【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3653-3660】 ，比較了97例GH缺乏的矮身材兒童的線性生長反應，這些兒童至少接受過6個月的GH治療，隨機分配為每日常規(guī)劑量(0.3mg/kg/周)和高GH劑量(0.7mg/kg/周)；45例完成了36個月的治療。36個月后，高劑量組的總生長量比常規(guī)劑量組多+4.6 cm，4年后多+5.7 cm。這些數(shù)據(jù)導致FDA批準青春期高劑量GH 【Master nutropin AQ US product information_NDA 20522. Accessed April 2, 2022】 。其他人也證實高劑量會導致更高的身高 【BMC Endocr Disord 2015;15:84】 ;表明高度呈劑量依賴性增加。高劑量的副作用總體概況良好，但使用高劑量GH時，IGF-I中位濃度比正常水平高約40% 【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3653-3660】 ?，F(xiàn)在對將IGF-1濃度保持在正常范圍內(nèi)的必要性有了更深入的了解 【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(7):2480-2486】 ，這對于使用非常高的劑量是具有挑戰(zhàn)性的。這種方法的成本也在很大程度上令人望而卻步，因此這種策略雖然可行，但不應在青春期常規(guī)使用，而應僅考慮那些在青春期開始時生長最遲緩者 【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3653-3660；Horm Res Paediatr 2016;86(6):361-397】 。當使用較高的GH劑量時，IGF-I濃度應保持在+2SD以內(nèi)。

用GnRH類似物抑制青春期加GH

為了促進青春期矮小兒童的生長，另一種方法是完全抑制青春期，同時與GH聯(lián)合治療。當兒童處于生理性青春期時，GnRHa聯(lián)合GH已被用于在多種與線性生長不良相關的臨床情況下促進生長。在21例GH缺乏的青春期男孩和女孩中，Mericq等比較了單獨使用GH與使用GH聯(lián)合GnRHa治療3年的結果 【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(2):569-573】 。聯(lián)合治療導致預測身高增加12.3 cm，而單獨使用GH治療的預測身高增加3.3 cm，所獲得的最終身高從兩組的–4.0 SDS，改善至單獨使用GH的–2.7 SDS，而聯(lián)合治療組的–1.3 SDS。在小于胎齡出生的兒童以及SHOX單倍體充足性的患者中使用GH和GnRHa聯(lián)合治療觀察到了相似結果 【J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):328-332；J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(7):2969-2975；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):4096-4105】 。這種改善在性早熟和身高潛力差的人中也觀察到 【J Pediatr Endocrinol Metab. 2003;16(7):1005-1010；Horm Res Paediatr 2019;91(6):357-372】 。抑制青春期同時生長激素治療導致成人身高凈增加5-10厘米( 表1 )。

表1 使用GH/GnRHa組合的兒童身高增加 簡稱:F:女性；GH，生長激素；GnRH，促性腺激素釋放激素；M，男性；NA，不可用。

在兒童中使用GnRHa并不會對骨造成永久性害作用 【Endocr Dev. 2005;8:94-125；Exp Rev Endocrinol Metab. 2019; 14(2), 123-130】 。在性早熟女孩中，骨礦物質(zhì)密度Z評分在治療期間可降低，但在治療中止后可恢復骨礦物質(zhì)密度 【Exp Rev Endocrinol Metab. 2019; 14(2), 123-130】 。但是，不鼓勵在正常青春期使用GnRHa作為單一治療，因為它可能對骨礦化產(chǎn)生負面影響 【N Engl J Med. 2003;348(10):908-17】 ，然而與GH的在一定時限內(nèi)的聯(lián)合治療似乎對骨沒有有害作用 【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1402-1408；Eur J Endocrinol. 2004;151:S47-S54】 。這種在兒童處于青春期時增加成人身高的方法需要至少2年的綜合治療。

然而，抑制生理性青春期時序會使青春期兒童在發(fā)育的關鍵時期出現(xiàn)性腺功能減退。在這種情況下，與同齡人相比，孩子相對較矮（更矮），而且也會相對性幼稚；后者可能對一些兒童產(chǎn)生心理影響。關于GnRHa對情緒和行為影響的大部分數(shù)據(jù)來自其在性早熟中的應用，關于性早熟的影響及其治療對心理社會指標的影響，已有研究顯示出相互矛盾的結果。一些研究將GnRHa的使用與抑郁癥、自殺念頭、行為問題和生活質(zhì)量(QoL)較差的發(fā)生率聯(lián)系起來，這些發(fā)生率高于青春期正常的女孩【Ann Pediatr Endocrinol Metab 2016;21(3):155-160；Health Qual Life Outcomes 2021;19(1):171；J Pediatr Endocrinol Metab. 2017;30(6):657-662；Asian J Psychiatr 2021;58:102617；Cur Med Res Opin. 2020; 36(3):411-418；Horm Res. 2005;64(2):77-87】。但另一些研究沒有類似發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，性早熟兒童的自我形象、自尊或行為問題沒有任何差異 【Exp Rev Endocrinol Metab. 2019; 14(2), 123-130；Front Psychol. 2016;7:1053；Endocr Dev. 2016;29:230-239】 ，而關于GnRHa治療性早熟的心理獲益證據(jù)是不確定的 【Horm Res Paediatr 2019;91(6):357-372】 。然而，當與GH聯(lián)合使用GnRHa抑制正常時序青春期時，似乎對心理社會功能沒有不利影響 【Acta Paediatr. 2001;90(9):965-971；J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):3931-3938】 。這方面需要更多的研究。

之前的一些研究已經(jīng)表明，在健康的正常性腺軸功能的年輕男性中，用GnRHa抑制GnRH軸甚至僅10周就會導致顯著的分解代謝效應，抑制全身蛋白質(zhì)合成，增加脂肪和增加尿鈣損失 【J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6): 1886-1892；J Bone Miner Res. 1999;14(4):577-582】 。因此，需要與這些年輕患者及其家人公開、前瞻性地討論風險/獲益評估以及所涉及的推遲青春期發(fā)育問題。

芳香酶抑制劑

兒童骨骺融合的過程由雌激素驅動。對于一個嚴重縮短的青春期兒童，有比完全抑制青春期的更具選擇性的方法嗎？芳香酶P450(雌激素合成酶)，位于15號染色體上的CYP19基因產(chǎn)物，催化C19雄激素類固醇(睪酮和雄烯二酮)轉化為雌激素(雌二醇和雌酮)。在多種組織中表達，包括卵巢、脂肪組織、肝臟、肌肉、骨、合體滋養(yǎng)細胞和乳腺腫瘤。強效口服第三代芳香酶抑制劑(Ais/ aromatase inhibitors)經(jīng)FDA批準用于絕經(jīng)后轉移性乳腺癌婦女 【J Steroid Biochem Mol Biol. 2011;125(1-2):13-22】 。

(A)藥物。

阿那曲唑(1 mg)、來曲唑(2.5 mg)和依西美坦(exemestane ，25 mg)均可實現(xiàn)強效組織芳香酶阻斷，分別為96.7%、>99.1%和97.9% 【Br J Cancer. 1996;74:1286-1291；J Clin Oncol. 2002;20:751-757；Clin Cancer Res. 1998;4(9):2089-2093；Ann Oncol. 2011;22(3):503-514】 。阿那曲唑和來曲唑是可逆的芳香酶阻斷劑，主要通過肝臟代謝，可在不考慮食物的情況下口服給藥。依西美坦是雄烯二酮的甾體競爭性類似物，可導致組織芳香酶不可逆阻斷，吸收受脂肪含量影響，因此必須與食物同服。研究顯示，年輕男性的藥代動力學和藥效學與絕經(jīng)后女性相當，給藥后1小時達到峰值濃度 【J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2975-2978；J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(12):5951-5956】 。有研究使用亮氨酸的穩(wěn)定同位素，直接比較健康的正常生育年齡年輕男性中完全GnRH軸抑制與選擇性雌激素阻斷的影響。數(shù)據(jù)顯示，在GnRH抑制作用下，全身蛋白質(zhì)合成率大幅下降，脂肪增加，而當僅抑制雌激素時，在這些指標中未檢測到顯著差異，表明僅抑制雌激素至少在實驗窗口期間無分解代謝作用 【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2370-2377】 。

(B)對線性增長的影響。

在體格發(fā)育遲緩、生長激素缺乏、特發(fā)性身材矮小和其他情況下，AI已被用作單一治療或與生長激素聯(lián)合用于促進男孩的線性生長。此處討論并總結了進行的前瞻性試驗( 表2 )。

表2 在男性中使用芳香酶抑制劑促進生長的研究 簡稱:AI，芳香酶抑制劑；CDC，疾病控制中心；CDGM，體質(zhì)延緩生長成熟；FMPP，家族性男性局限性早熟；GH，生長激素；HT，高度；LT，來曲唑；PL，安慰劑；RCT，隨機臨床試驗；

在被描述為具有“體質(zhì)性生長延遲”的受試者中，Wickman等用睪酮和來曲唑(2.5 mg)或安慰劑治療23名男孩12個月 【Lancet 2001;357(9270):1743-1748】 。接受睪酮/來曲唑治療的患者在18個月內(nèi)的骨齡加速推進+0.9骨齡年數(shù)顯著低于睪酮/安慰劑組的+1.7骨齡年數(shù)。這導致使用AI預測的成人身高增加+5.1 cm，而安慰劑在第18個月時預測身高無變化。這些研究者進一步報告他們在31例9-14.5歲特發(fā)性身材矮小(ISS)男孩中使用來曲唑(2.5 mg)與安慰劑的對比經(jīng)驗。相對于安慰劑組，在接受來曲唑單藥治療的患者骨齡加速顯著減慢，為+1.24歲 vs. +2.05歲，導致AI組在治療2年時的預測成人身高增加+5.9 cm，而安慰劑組無變化 【Front Endocrinol. 2019; 10:1-6】 。研究入組有27/31的青春期前男孩在 【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6396-6402】 。對其中20名男孩的長期隨訪顯示，使用來曲唑作為單一治療的組之間的成人身高沒有差異 【Front Endocrinol. 2019; 10:1-6】 。這些男孩中的大多數(shù)在2年治療結束時仍處于青春期前，骨齡約為10年，表明作為單一治療的AI給藥對于促進青春期前的生長是無用的。

在一項隨機對照試驗中，52例處于完全青春期且接受GH治療至少6個月的GH缺乏癥(平均年齡14.1±0.1歲)非常矮身材男孩(身高SDS–2.3)中使用AIs聯(lián)合GH治療 【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831】 。男孩被隨機分配繼續(xù)生長激素+阿那曲唑或生長激素+安慰劑，最長3年，或至其完成生長。阿那曲唑組與安慰劑組治療2年后骨齡進展分別為+1.8和+2.7歲，治療3年后分別為+2.5和+4.1歲。在每個相同時間點，GH/阿那曲唑組24個月后和36個月后的預測成人身高凈增加量分別為+4.5 cm和+6.7 cm，而GH/安慰劑組為+1.0 cm。安全性特征非常好(見下文)。

隨后對一組76例ISS(身高SDS–2.3±0.0 SDS)男孩進行了研究，這些男孩處于青春期，平均睪酮223±22 ng/dL(7.74±0.76 nmol/L)，但按骨齡計具有殘余身高潛能 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 。將受試者隨機分配至AI單藥(阿那曲唑1 mg或來曲唑2.5 mg)、GH單藥(0.3mg/kg/周，每日皮下給藥)或AI/GH聯(lián)合用藥至少24個月。第24個月時有殘余身高潛力的患者再繼續(xù)治療12個月(共36個月)；在停用研究藥物后，對患者再隨訪12個月，以評估其近似成人身高。AI單獨給藥或與GH聯(lián)合給藥24個月后，骨齡加速節(jié)奏明顯減慢，凈身高增加量與基線相比分別為+14.0±0.8、+17.1±0.9和+18.9±0.8cm( 圖2A )，AI、GH、AI/GH后身高SDS分別改善至–1.73±0.12、–1.43±0.14和–1.25±0.12( 圖2B )。這與根據(jù)疾病控制中心數(shù)據(jù)得出的14-16歲身高SDS為–2.0的青春期男孩的平均身高增加+10.2±0.8cm的預期凈增加量相比是有優(yōu)勢的 【Centers for Disease Control and Prevention. National Center for Growth Statistics. CDC Growth charts. Z-score data tables. Accessed April 2, 2022】 。接受36個月治療的患者生長更快。在接近終末高度時，組內(nèi)高度自基線的絕對變化具有高度顯著性:AI組+18.2±1.6cm；GH組+20.6±1.5cm；AI/GH聯(lián)合組+22.5±1.4cm，而同期SDS為-2.0的男生預期身高增加量為+13.0 cm 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 。因此，當接受治療的重度ISS男孩也處于青春期時，接受AI、GH或AI/GH治療2年，身高增加量分別約為4 cm、7 cm和9 cm，近似終身高增加量分別為5.2 cm、7.6 cm和9.5 cm( 圖3 )。使用AI單藥治療時，IGF-I濃度沒有顯著增加，而使用GH和GH/AI聯(lián)合治療時，其增加與預期相同 【【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 】。

圖2 (A)在接受AIs、GH和AI/GH治療的組中，24個月內(nèi)絕對身高增加量的變化(P < .006)。

圖2(B)相同組中平均(SE)身高SDS(上圖)在24個月內(nèi)的變化。* P < .0012 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 圖3 同三組身高凈增加量(cm)：AI，GH，AI/GH(* P = 0.01)；* *；AI和AI/GH組之間的P = .002)。在最右邊的條形圖中顯示了SDS-2.0身高的同齡年輕男性的平均身高和身高凈增加量，以供比較(疾病控制中心數(shù)據(jù))。 J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993

在上述研究中，受試者在研究開始時的骨齡< 14歲。Rothenbuhler等進一步推進了這些界限，并在24例ISS伴晚期骨齡（大骨齡）>14.5年的男孩中使用AIs進行了探索，這些男孩由臨床醫(yī)生治療單獨接受GH(平均治療時間為11.5個月)或GH/阿那曲唑聯(lián)合(平均19個月)治療。作者報告，與歷史對照相比，身高增益分別為GH組+4.1cm和阿那曲唑/GH聯(lián)合用藥組+8.4 cm的 【Int J Pediatr Endocrinol 2015;2015:4】 。

對27例僅接受AI治療的青春期男孩進行的回顧性圖表審查報告，21個月后身高預測無增加 【J Pediatr Endocrinol Metab. 2014;27(7-8):725-730】 ;然而，這不是一個隨機的前瞻性試驗，且患者并不特別矮(身高SDS-1.1)，并且沒有針對兒童的具體診斷。，另一方面，Miller等在回顧性、觀察性數(shù)據(jù)庫(答案程序)中調(diào)查了臨床試驗范圍外AIs的“現(xiàn)實世界”使用情況 【Int J Ped Endocrinol. 2020;19:1-6】 。他們報告142例未接受GH治療的青春期矮男孩的身高結果(115名GH缺乏，27名ISS)，GH缺乏/ISS組中身高分別為–2.0/–2.2 SDS。采用AI/GH聯(lián)合治療2年后，GH缺陷組和ISS組的身高結果分別為–0.40/–0.65 SDS。在該治療窗口期，安全性特征非常好。

另一個使用AIs作為單一治療的模型是在對91名具有生長和青春期體質(zhì)延遲(12.6-14.6歲)的男孩進行的臨床試驗中報告的，其中受試者被隨機分配接受來曲唑、氧雄龍（oxandrolone）或安慰劑治療2年 【Horm Res Paediatr 2010;74:428-435】 。觀察到預測成人身高增加分別為來曲唑組+6.1 cm、氧雄龍組+1.9 cm和安慰劑組+1.4 cm的。

值得注意的是，在病理性生長障礙中，基于X光數(shù)據(jù)的預測成人身高不一定與實際成人身高相關，因此在使用骨齡數(shù)據(jù)時應小心謹慎，因為這可推測給定患者可能維持或可能不能維持正常生長 【Front Endocrinol. 2021;12:812196；Endocr Connect 2020; 9(5):370-378】 。

(C)對骨骼的影響。

雌激素阻斷如果延長，會對骨礦化產(chǎn)生負面影響。發(fā)現(xiàn)雌激素缺乏和雌激素不敏感男性有嚴重的骨量減少/骨質(zhì)疏松癥 【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061；J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:3689-3698】 ;然而，這些男性患有終身先天性雌激素缺乏癥，這種情況不能與上述有時限的阻斷直接比較。接受來曲唑單藥治療的ISS男孩在治療期間骨吸收標記物減少，表明AI單獨使用時可能通過雄激素介導效應抑制骨轉換 【Horm Res. 2009;71:290】 。這些兒童中的一些在2年后進行了脊柱磁共振成像，接受來曲唑治療的兒童最初報告有多種椎骨不規(guī)則性 【J Bone Miner Res. 2010;25(7):1536-1543】 ;然而，長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，來曲唑組和安慰劑組中椎骨異常受試者的頻率相同 【Front Endocrinol. 2019; 10:1-6】 。在對患有ISS的男孩進行的隨機對照研究中，通過雙能X線吸收測量法(DEXA)仔細和前瞻性地評估了骨礦物質(zhì)密度累積，包括側脊柱，以評估骨形態(tài)、椎間盤間隙變窄、楔性變、壓迫和總體椎骨不規(guī)則性。骨問卷用于評估基線時和2年內(nèi)每年的骨痛。校正身高后，3組腰椎骨礦物質(zhì)密度(反映小梁骨)在24個月內(nèi)保持在正常范圍內(nèi)，但單獨AI組的SDS在3組中最低(–1.06 SDS)；校正的全身骨礦物質(zhì)密度(主要反映皮質(zhì)骨)最初較低，但在3組中也保持恒定 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 。數(shù)據(jù)顯示AI、GH和AI/GH組在椎骨發(fā)現(xiàn)方面的結果相當，其中一些出現(xiàn)在基線，一些隨著治療的進展不再檢測到。這些異常的程度確實非常輕微，與矮身材青少年中常見的異常相似 【Evid Based Spine Care J 2014;5(2):95-100；Pediatr Radiol. 2015;45(4):593-605】 。3年后，AI、GH或聯(lián)合治療組的骨折發(fā)生率相同 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 ?？傊?，數(shù)據(jù)顯示，在生理性青春期男性中使用2-3年后，對骨骼健康似乎沒有負面影響。然而，這些研究人員認為，在決定是否對青春期青少年進行AI治療之前，進行腰椎DEXA掃描以評估是否存在骨量減少是謹慎的。這也允許對長期存在任何有意義的骨礦化缺陷的患者進行仔細的前瞻性隨訪。

(D)對認知和生活質(zhì)量的影響。

關于雌激素抑制對男孩認知功能影響的數(shù)據(jù)有限。完成研究者在接受來曲唑與安慰劑治療2年的ISS男孩中進行了唯一報告的相應年齡認知測試研究，未觀察到組間可檢測到的認知表現(xiàn)IQ差異 【Eur J Endocrinol. 2010;163(14):9-155】 。

身材矮小青年的QoL（The QoL in Short Stature Youth）是由Bullinger等開發(fā)并驗證的對患者和父母/看護人進行的問卷調(diào)查 【Health Qual Life Outcomes 2013;11(1):76】 ，用于評估嚴重身材矮小兒童的身體、社會、情感領域和總分。所有76例受試者及其父母/看護人均在為期2年的青春期男孩ISS對照研究中完成了本調(diào)查 【Horm Res Paediatr 2019;1:12】 。從患者的角度來看，在GH單獨治療組和AI/GH組的所有領域中，生活質(zhì)量測量值均有可檢測到的改善，但在僅使用AI的領域中沒有，而所有3個治療組的父母/看護人報告2年后所有領域均有改善 【Horm Res Paediatr 2019;1:12】 。

(E)對生育力和精子的影響。

據(jù)報道，先天性雌激素缺乏癥的男性生育能力下降，精子活力降低 【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061】 ，并且ERα被破壞的雄性和雌性小鼠都不能生育 【Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(23):11162-11166】 。但是，在一定時限內(nèi)的芳香化酶阻斷對男性有不同的作用 【Developmental and Reproductive Toxicology: A Practical Approach, 2nd ed. 2006;263-328】 。已在之前接受長達3年GH(安慰劑或阿那曲唑)治療的年輕男性中研究了AIs對精子生成和能動性的影響。與既往接受GH/安慰劑治療的患者以及與健康年齡匹配的對照組相比，在治療停止后至少2年，精子計數(shù)或能動性無差異 【Fertil Steril. 2005;84:239–42】 。芳香酶阻斷導致雌二醇下降，睪酮濃度顯著升高(約50%)，但仍大部分在正常范圍內(nèi) 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831】 。Shoshany等報告在86例少精子性腺功能減退男性中使用阿那曲唑與睪酮/雌二醇比率改善有關，25%顯示精子生成改善 【Fertil Steril. 2017;107:589-594】 。超重/肥胖的低生育力男性使用阿那曲唑后睪酮水平升高，精子生成改善，其中46%生育 【J Urol 2018;199(4s):e89-e90】 。通過增加促性腺激素，AI已用于治療不同病因的不孕不育男性，取得了一些令人鼓舞的結果【Fertil Steril. 2017;107:589-594；J Urol 2018;199(4s):e89-e90；Fertil Steril. 2012;90:1359-1362；Fer Steril. 2013;100(4):970-974；JBRA Assisted Reproduction 2016;20(2):82-88；Eur J Obst Gyn Rep Biol. 2014;173:119-122】。

(F)對身體成分的影響。

有一個共同的觀察結果，即使用含有或不含GH的AIs的青春期男孩的肌肉組織總體增加。盡管缺乏關于其運動增強作用的確切數(shù)據(jù)，但AI和生長激素均被視為“增強機能性質(zhì)（ergogenic）”，并被世界反興奮劑機構禁止用于體育比賽 【W(wǎng)orld anti-doping code international standard prohibited list. Accessed April 2,2022】 。AIs導致男性的瘦體重累積量出現(xiàn)可量化的增加。當給予青春期男孩24個月時 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 ，盡管基線時的游離脂肪量相當，但與單獨AI(+11.3kg)相比，聯(lián)合AI/GH (+15.2 kg)治療組的瘦體重凈增加量顯著高于單獨AI(+11.8kg)治療組。這些效應在很大程度上受到年輕患者的歡迎，他們中的大多數(shù)人個頭小，治療前肌肉組織不良。

(G)AI的其他安全考慮。

如上所述，所有3種可用藥物的組織芳香酶阻斷程度都很強(>95%)，然而來曲唑明顯比阿那曲唑和exemestane更有效，組織抑制>99% 【Ann Oncol. 2011;22(3):503-514；Clin Cancer Res. 1998;4(9):2089-2093；J Clin Oncol. 2002;20:751-757】 。臨床中，這種效力上的差異并未轉化為患有乳腺癌的婦女中疾病存活率的差異 【Ann Oncol. 2011;22(3):503-514】 。在男孩中，來曲唑可引起睪酮的超生理升高 【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6396-6402】 ，來曲唑比阿那曲唑引起睪酮上升高25% 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 。雖然大多數(shù)值仍在正常范圍內(nèi)，但來曲唑更常導致睪酮的超生理濃度。鑒于阿那曲唑在用于促進生長(尤其是與GH聯(lián)用)時具有很強的陽性結果，這些研究者傾向于在臨床上使用阿那曲唑，并有條件時在治療期間監(jiān)測睪酮和雌二醇的液相色譜質(zhì)譜分析(LCMSMS)濃度。

除上述B至F項外，參與機構審查委員會批準的臨床試驗的兒童不良事件被仔細記錄。最常見的是肌肉骨骼疾病(運動期間骨折或韌帶損傷)，與對照組或比較組相似，無因果關系。在所用的2-3年時間窗內(nèi)，血漿脂質(zhì)、肝功能測試、一般化學物質(zhì)和血細胞計數(shù)未被AIs負面改變 【Eur J of Endocrinol. 2006;155:453-460；J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6396-6402；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831；J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 。在男性中，AIs不會對胰島素敏感性產(chǎn)生不利影響，隨著瘦體重的增加，觀察到了對胰島素敏感性的積極影響。盡管未按比例量化，但使用AI導致的睪酮升高可加重痤瘡，可通過局部治療，且通常不會導致停藥。在對52例和76例男孩進行的長達3年的隨訪試驗中 【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831】 ，沒有因使用AIs導致的嚴重不良事件。

其他限制青春期發(fā)育的情況

家族性男性限制性（僅男性）性早熟（Familial male-limited precocious puberty），也稱為睪酮毒癥（testotoxicosis），是一種罕見的性早熟形式，原因是基因突變導致非依賴于促性腺激素的黃體生成素受體組成型激活。這些男孩診斷時年齡通常在4-6歲之間，具有顯著男性化和青春期睪酮濃度，快速線性生長，且在相應年齡中身材高大，骨骼成熟顯著提前，未治療者會導致成人身高顯著矮小。Leschek等報告了美國國立衛(wèi)生研究院使用早期合成的弱芳香酶抑制劑(testolactone)治療其中28名男孩的經(jīng)驗，平均年齡4.9±1.5歲，骨齡9.7±3.5歲，后來轉而使用阿那曲唑以及弱雄激素阻斷劑螺內(nèi)酯。平均治療時間為7.3年，最終達到正常成人身高，173.6±6.8cm；–0.4DS 【J Pediatr. 2017;190:229-235】 。AI引起的骨骼成熟明顯減慢和非芳香化雄激素引起的生長增加是這種反應的主要原因。目前，阿那曲唑和比卡魯胺(bicalutamide，一種更有效的雄激素受體阻滯劑)可成功用于這種情況 【J Ped Endo Metab. 2010;23(10);999-1009】 。家族性男性限制性性早熟，代表了迄今為止男孩為促進生長而持續(xù)暴露于AIs的最長時間。安全性概況非常好。

據(jù)報告，AI可用于各種各樣的疾病，包括晚期骨齡、身高潛力差或性腺功能減退。在腎上腺增生中，據(jù)報告阿那曲唑在使用5年后會減慢骨齡成熟 【Clin Endocrinol. 2019;91(1):124-130】 。另外，這組兒童的年齡在3.2至13.9歲之間，在起始AI單一治療時均沒有出現(xiàn)性腺青春期 【Clin Endocrinol. 2019;91(1):124-130】 ，強調(diào)了腎上腺雄激素芳構化在促進骨齡方面的影響。Exemestane用于一例報告有骨齡提前7歲的腎上腺增生的病例，據(jù)報告可增高身高潛能 【Horm Res Paediatr 2020;92(3):209-213】 。在12例重度肥胖性腺功能減退男性的小組中，據(jù)報告每周使用一次來曲唑可將血清睪酮升高至正常范圍 【Eur J Endocrinol. 2008;158(5):741-747】 。雖然令人鼓舞，但這些數(shù)據(jù)有限，在對這些疾病做出明確建議之前，需要對更大的患者群體進行更多研究。

女孩使用AI會有什么情況發(fā)生？

使用AI促進生理性青春期女性的生長受到限制。與青春期男孩相反，在青春期男孩中，抑制雌激素減緩骨成熟并促進生長，但仍允許繼續(xù)男性化，阻斷青春期女孩的雌激素產(chǎn)生將導致完全抑制青春期的變化，對骨成熟和骨密度有未知的影響。應用后，睪酮和雄烯二酮的預期增加在理論上可能導致輕度多毛癥和痤瘡。通過在AIs中觀察到的促性腺激素增加，還有一個理論上的問題，即卵巢囊腫形成增加，這是絕經(jīng)前乳腺癌婦女未使用此類化合物的主要原因。然而，由AIs引起的促性腺激素升高使其成為誘導女性排卵的實用治療方法 【J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):760-771；J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):1838-1844】 。AIs(阿那曲唑和來曲唑)已用于McCune Albright綜合征，這是一種可伴有促性腺激素非依賴性性早熟的疾病，由激活刺激G蛋白α亞單位的體細胞突變引起。這些女孩有復發(fā)性卵巢囊腫和高卵巢雌激素生成。使用AIs控制疾病的結果喜憂參半，在一項對28例患有McCune Albright綜合征的女孩進行的為期1年的前瞻性試驗中，阿那曲唑被認為對阻止卵巢囊腫形成和骨齡進展無效 【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2751-2754】 ，而對患有這種疾病的28名女孩使用來曲唑長達6年時對其反應的回顧性分析發(fā)現(xiàn)其在降低骨成熟和增加成人身高潛力方面非常有效 【Eur J Endocrinol. 2016;175:477-483】 。這些差異可能與研究類型(前瞻性隨機與回顧性)、所用AI的相對效力(阿那曲唑與來曲唑)以及這種情況下臨床病程的顯著異質(zhì)性有關。

Papadimitriou等研究40例年齡在7.5-9歲之間、骨齡提前1.8歲的具有早期中樞性青春期的女孩 【J Endocrinol Invest. 2016;39(4):439-446】 。女孩被隨機分配每月單獨使用亮丙瑞林或與阿那曲唑一起使用，為期2年或直至10歲。他們報告了聯(lián)合治療+1.21±0.45 SDS(7.51cm)與單獨使用亮丙瑞林+0.31±0.37 SDS(1.92cm)的24個月時的預測成人身高增加量。其基本原理是不僅更好地抑制性腺雌激素，而且更好地抑制腎上腺前體產(chǎn)生的外周雌激素。他們報告無男性化，安全性良好。然而，未評估卵巢形態(tài)。需要在該患者人群中進行更多研究。

實踐考慮因素:重點事項

在非常矮的女孩和非常矮的男孩中，青春期狀態(tài)和骨骼成熟的評估成為決定如何最好地促進生長的關鍵因素。

首先，應就治療選擇與家屬和患者進行全面評估和討論。在女孩中，使用GnRHa抑制生理性時序青春期可與GH一起考慮。這些可以同時起始，也可以先后起始。不僅需要監(jiān)測線性生長本身，還需要監(jiān)測骨齡加速的速度，在聯(lián)合治療期間每隔6個月重復檢測骨齡。

在青春期矮身材男孩中，有中心已經(jīng)有使用芳香酶抑制劑促進線性生長的經(jīng)驗超過20年，并在詳細、良好的對照的研究中研究了藥理學、代謝效應和線性生長效應。已在兒童中仔細研究了AIs對骨、線性生長、精子生成和QoL的影響，總體結果為陽性。血漿脂質(zhì)和胰島素敏感性均未因其使用而受到不利影響，但某些情況下痤瘡可能惡化；根據(jù)經(jīng)驗，這并未成為其使用的障礙。總體而言，在處于青春期的嚴重身材矮小(身高SDS <–2)男孩(不包括青春期前兒童)中，骨齡至少>12歲時，可能需強烈考慮使用AIs。更傾向將AI與生長激素結合使用，因為對促進線性增長具有最穩(wěn)健的作用。對于骨齡顯示出殘余身高潛力的男孩，即< 14.5歲的男孩，更傾向于使用；而對于骨齡>15歲的男孩，不使用。

有專家推薦的做法是在開始治療前獲取睪酮和雌二醇(LCMSMS)，以及骨齡和腰椎及全身DEXA值(后者包括身體成分評估)。如果腰椎Z評分低于–2.0 SDS，要么不使用AI，要么(如果使用)非常仔細地每年進行骨密度測定檢查，以避免骨量減少的進一步惡化。

從目前的證據(jù)看，更傾向于使用阿那曲唑(每日1 mg)代替來曲唑，因為睪酮的升高沒有升高那么嚴重，而組織芳香酶的抑制也已足夠好，可以達到預期的減緩骨齡加速和增加身高潛力的目的。對于生理性青春期患者，通常使用AIs的時間不超過3年，因為這基于當前對這些患者的數(shù)據(jù)安全性程度。如果與GH聯(lián)合治療，還需監(jiān)測IGF-I。

目前還不認可在性早熟或生理性青春期的其他方面正常的女孩中使用AIs促進線性生長；McCune Albright綜合征女孩是一個例外。

AI藥物目前包括阿那曲唑、來曲唑和exemestane，在本文所涉及的領域在說明書中是非標簽的。但需要知曉，一些專業(yè)學會，如美國兒科學會的政策聲明（the American Academy of Pediatrics Policy Statement）關于兒童用藥的非標簽使用方面，術語“非標簽”并不意味著不當、非法、禁忌或研究性使用 【Committee on Drugs Policy Statement. Off-label use of drugs in children. Pediatrics 2014;133(3):563-567】 。沒有特定年齡組或特定疾病標簽不一定意味著藥物使用不當，如果有強有力的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)支持在兒童中使用藥物，則已可證明使用藥物是合理的。一些專家認為，在青春期年輕男性的生長障礙中，AIs就屬于這種情況。但實際操作中，對于治療方法的選擇和利弊方面的知情同意，以及醫(yī)患共同決策非常重要。未來需要研究來優(yōu)化給藥，并繼續(xù)監(jiān)測長期結局。

結論

青春期出現(xiàn)的生長遲緩兒童代表診斷和治療的兩難境地。最常見的病因，GH缺乏、以及如果排除所有其他病癥的ISS，可使用GH進行治療（各國家地區(qū)并未統(tǒng)一），但青春期發(fā)生的骨齡快速進展（快進展性青春期）限制了身高潛力和發(fā)育時間。這通常需要一種不同的策略，且本文承認所討論的治療方法并不是在所有國家和地區(qū)都能輕易獲得。高劑量生長激素是可能的，但會增加相當多的費用，并可能會將IGF-1升高至超生理水平。一般認為，在可能的情況下盡量減少高劑量GH，并且必須僅保留給青春期起始時生長最遲緩者，并且僅在較低劑量未能達到預期生長結果并且對IGF-I進行非常仔細監(jiān)測的情況下使用。在男孩和女孩中，經(jīng)證明完全GnRH軸抑制與GH一起使用是一種積極的替代方法，但會使這些青少年在發(fā)育的關鍵時期出現(xiàn)性腺功能減退，這需要與患者和家人進行討論。另一方面，在青春期中期才首次嘗試使用促生長激素(如GH)者，如不考慮骨骺融合的節(jié)奏，很可能無法最大限度地發(fā)揮身高潛力。在身高潛力有限的青春期短的患者中可考慮GnRHa聯(lián)合GH，尤其是在青春期女孩以及不能選擇Ais男孩中。

在青春期男性中，選擇性和強效抑制雌激素同時允許睪酮持續(xù)產(chǎn)生和作用以促進男性化的AI是另一種替代方案，因為其會減緩骨成熟并增加身高潛力。有選擇的使用AI聯(lián)合生長激素治療2至3年，為治療青春期男性GH缺乏和ISS提供了一種替代方法，且安全性極佳。同時，也觀察到聯(lián)合治療后生活質(zhì)量改善。在治療期間應監(jiān)測睪酮、IGF I和骨密度。阿那曲唑在避免睪酮過度升高方面優(yōu)于來曲唑。生理性青春期的AIs治療應限制在2-3年內(nèi)。

最終，治療生長遲緩兒童的最佳方法是在青春期開始前盡早轉診至兒科內(nèi)分泌科，以便做出正確診斷并起始針對性干預。在迄今為止研究的所有青春期促生長治療方案中——單獨或聯(lián)合使用GH、GnRHa和AIs，干預通常需要至少2年的治療。雖然這些治療為已青春期兒童的改善較為短暫的生長提供了希望和替代方案，但需要與家人討論這些治療方法和現(xiàn)實期望的詳細討論。

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